人類之所以會死亡，原因在于耗竭的組織無法永久自我更新，細胞的分裂能力也有極限。衰老是人類無法回避的問題。隨著年齡增長，我們罹患各種疾病的風險也會提高。至于兩者之間的關(guān)聯(lián)，一個潛在的解釋在于，引發(fā)衰老的機制，同時也會引發(fā)衰老相關(guān)的疾病。近年來，隨著對生物學研究的加深，我們逐漸意識到，衰老細胞在人類的衰老進程中起到了關(guān)鍵作用，也因此成為了一個潛在的抗衰老治療靶點。

2023年8月16日，四川大學華西醫(yī)院趙旭東團隊聯(lián)合明尼蘇達大學鄧義斌教授在Science子刊Science Translational Medicine上發(fā)表了題為：NKG2D-CAR T cells eliminate senescent cells in aged mice and nonhuman primates 的研究論文，該論文還被選為當期封面論文。

NKG2D是一個極具潛力的CAR T等免疫療法新靶點，目前已有多款靶向NKG2D配體（NKG2DL）的CAR T療法進入臨床試驗階段。該研究發(fā)現(xiàn)，NKG2DL在體外的衰老細胞中上調(diào)，也在衰老小鼠和衰老非人靈長類動物的各種組織中上調(diào)。據(jù)此，研究團隊開發(fā)了NKG2D-CAR T細胞療法，能夠在體外、小鼠和非人靈長類動物體內(nèi)選擇性靶向表達NKG2DL的衰老細胞。

研究人員將IMR90細胞在依托泊苷(50μM)處理構(gòu)建IMR90-et細胞系、過表達癌基因Kras(IMR90-Kras)、復制衰竭(IMR90-Rep)以及過表達P16 ^INK4a來構(gòu)建體外細胞衰老，并誘導其配體（NKG2DL）包括MICA、MICB、ULBP1-6等的表達。這些構(gòu)建的細胞模型通過與NKG2D-CAR T共孵育培養(yǎng)8h后， NKG2D-CAR T細胞以1:2、1:1和2:1的效靶比均呈現(xiàn)明顯殺傷作用。

隨后研究人員又在體內(nèi)進行mNKG2D-CAR T（鼠源）細胞對衰老小鼠的抗衰老研究。選擇X射線輻射致衰老和自然衰老的小鼠作為研究對象，注射mNKG2D-CAR T細胞后發(fā)現(xiàn)小鼠的組織包括脂肪、骨骼肌(SkM)、心臟、肺肝臟和腎臟中NKG2DL (包括Rae-I、Mult-1和H60b)的mRNA表達均降低。鑒于年齡依賴性脂肪組織損失是嚙齒動物中廣泛使用的與衰老負相關(guān)的標志物。研究人員使用微型計算機斷層掃描(micro-CT)來評估m(xù)NKG2D-CAR T細胞對體內(nèi)脂肪組織體積和年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥的影響。與之前結(jié)果一致，mNKG2D-CAR T細胞治療導致皮下脂肪組織(SAT)顯著增加，并且mNKG2D-CAR T細胞處理的小鼠在最大跑步機耐力、握力和步行速度方面的表現(xiàn)明顯優(yōu)于對照CAR T細胞處理的小鼠。

最后研究人員選擇恒河猴和食蟹猴兩種與人類關(guān)系密切的非人靈長類動物，三只19至22歲的恒河猴和兩只食蟹猴（大約相當于人類的60歲）。輸注hNKG2D-CAR T（人源）細胞后，hNKG2D-CAR T在體內(nèi)輕度擴增，自體移植后18天達到峰值，并且IFN-γ和IL-6在血液中維持在低濃度，低于已知觸發(fā)細胞因子釋放綜合征的閾值，隨后，IL-6恢復到更低濃度，并且衰老相關(guān)標志物mRNA的水平也隨之降低。結(jié)果表明，hNKG2D-CAR T細胞可以有效地消除老齡非人靈長類動物不同組織中的衰老細胞。

綜上，基于體外細胞的研究以及動物實驗結(jié)果，該研究有力地支持了NKG2D-CAR T細胞可作為有效和安全的抗衰老藥物，為CAR T抗衰老研究進一步提供依據(jù)，或可用于治療衰老和由衰老驅(qū)動的年齡相關(guān)疾病。

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